بحث درباره ي اثربخشي داروهاي ضدافسردگي و نيز عوارض آن ها (از قبيل بروز علايم ترك يا ايجاد گرايش به خودكشي در مصرف كنندگان اين داروها) در چند سال اخير مورد توجه خاص قرار گرفته است. انتشار نتايج چند متاآناليز درباره ي اين موضوعات نيز باعث شده كه اين مجادلات جزو بحث هاي اصلي بسياري از مجامع علمي روان پزشكي در بيايد. از سوي ديگر، توجه رسانه هاي غيرتخصصي و برجسته ي دنيا به اين مسأله منجر به فراگير شدن اين بحث حتا در بين بيماران و مراجعان به روان پزشكان شده است.
يكي از مطالعات جديدي كه در اين زمينه منتشر شده و توجه زيادي را به خود جلب كرده است مطالعه ي كرش و همكاران (HTML PDF) است كه 26 فوريه ي 2008 در مجله ي PloS Medicine منتشر شده است. PloS Medicine مجله اي است كه مقالات آن مورد مرور همگنان قرار مي گيرد و مطالب آن از سوي كتابخانه ي عمومي علوم به طور آزاد در اختيار علاقمندان قرار مي گيرد. اين مطالعه با روش شناسي استاندارد انجام شده و منجر به نتيجه گيري هايي شده است كه مخالفان و موافقان خود را داشته است. از جمله ي يادداشت هايي كه بر اين مطالعه نوشته شده است، يادداشت مك آليستر ـ ويليامز است كه ترجمه ي آن را در زير مشاهده خواهيد كرد. اين يادداشت از آخرين شماره ي مجله ي Evidence-Based Mental Health انتخاب و ترجمه شده است.
مطالعه ي اين يادداشت، علاوه بر آن كه از نظر مرور و نقد يافته هاي متاآناليز كرش و همكاران درباره ي اثربخشي داروهاي ضدافسردگي مفيد است، نمونه اي است از بررسي منتقدانه ي يك مطالعه ي مروري و متاآناليز كه در نوع خود مي تواند آموزنده باشد. البته ممكن است انتقاداتي را نيز بتوان به روش و نتايج اين يادداشت نيز وارد دانست.
سايت انجمن علمي روان پزشكان ايران از دريافت و انعكاس نظرات همكاران محترم خود در اين زمينه، براي گشايش باب مباحثات علمي در اين پايگاه استقبال مي كند و در انتظار دريافت تحليل ها و نظرات شما هستيم.


آيا ضدافسردگي ها مؤثرند؟
يادداشتي بر مقاله ي "شدت اوليه ي افسردگي و سودبخشي داروهاي ضدافسردگي: متاآناليز داده هاي ارايه شده به سازمان غذا و داروي امريكا" نوشته ي كرش و همكاران
ر. ه. مك آليستر ـ ويليامز

انتشار اين متاآناليز در رسانه هاي انگليس پوشش فراواني را به خود اختصاص داد. اين امر مغاير با اين واقعيت بود كه اين مرور هيچ يافته ي جديدي را گزارش نكرده است ـ ضدافسردگي ها مؤثرند و اثربخشي آنها با افزايش شدت پايه ي افسردگي بيش تر مي شود. اما اين تصويري نبود كه در رسانه ها ارايه شد. بلكه نتايجي كه نويسندگان گرفته بودند مورد توجه شديد قرار گرفت و انتشار اين مقاله ي مروري با برخورد احساساتي از سوي ويراستار مجله ها و رسانه ها مواجه شد. درك كامل علت اين اتفاق دشوار است. در سال هاي اخير ضدافسردگي ها در برخي زمينه ها (مثل علايم قطع يا ترك اين داروها، و گرايش به خودكشي در مصرف كنندگان اين داروها) وجهه ي بدي پيدا كرده اند و نتيجه گيري هاي نويسندگان اين مقاله با همين نگرش به ضدافسردگي ها همراه بوده است ـ با اين نگرش كه ضدافسردگي ها مؤثر نيستند.
اين نخستين بار نيست كه اروين كرش ، استاد روان شناسي دانشگاه هال چنين طوفاني را درباره ي ضدافسردگي ها به راه انداخته است. پيش از اين نيز او در مقاله اش BMJ ادعا مي كرد كه داروهاي ضدافسردگي اثرات باليني قابل توجه كمي دارند يا اصلاً اين اثرات را ندارند. اين نتيجه گيري شبيه نتيجه گيري همين مقاله ي اخير است، گرچه با دلايلي متفاوت حاصل شده است. براي درك آن كه چه طور با اين يافته ها برخوردي احساساتي شده شده است، و به عقيده ي من اين يافته ها مورد سوءتعبير قرار گرفته اند، مهم است كه يافته هاي اين متاآناليز را از نتايجي كه نويسندگان آن گرفته اند جدا كنيم.

طراحي و روش مطالعه
متاآناليزي كه در اين مقاله توصيف شده است به طور دقيق و با روش شناسي استاندارد انجام شده است. هر متاآناليزي كه بر داده هاي منتشرشده انجام شود، در معرض خطر سويمندي انتشار است (يعني مطالعاتي كه نتايج مثبت داشته اند، احتمال بيشتري دارد كه به وسيله ي نويسندگان براي انتشار ارايه شوند و به وسيله ي ويراستاران مجلات پذيرفته شوند). كرش و همكاران اش، براي اجتناب از اين سويمندي، از تمام داده هاي مربوط به تمام كارآزمايي هايي استفاده كردند كه براي 6 داروي ضدافسردگي جديد (فلوكستين، ونلافاكسين، پاروكستين، سرترالين و سيتالوپرام) به سازمان غذا و داروي امريكا ارايه شده بود. بر اساس قاعده اي در FDA آن تمام مطالعات كنترل شده ي مربوط به يك مورد مصرف خاص هر دارو، فارغ از آن كه اين يافته ها مثبت بوده اند يا منتشر شده اند يا نه، بايد بهFDA ارايه شود. اما در 5 مطالعه از اين مطالعات امكان تعيين ميانگين پاياني براي نمرات مقياس هاي درجه بندي افسردگي (ميزان مورد استفاده در تحليل براي بررسي پي آمد درمان) وجود نداشت. نويسندگان به جاي آن كه صرفاً اين مطالعات را از متاآناليز خارج كنند، تصميم گرفتند كه براي به حداقل رساندن خطر سويمندي، ضدافسردگي هايي كه مجموعه¬ي كامل داده هاي شان را در اختيار نداشتند، از مطالعه خارج كنند. بنابراين، اين متاآناليز در واقع بر روي 35 كارآزمايي (5 كارآزمايي فلوكستين، 6 كارآزمايي ونلافاكسين، 8 كارآزمايي نفازودون و 16 كارآزمايي پاروكستين) انجام شده است.
تمام مطالعات واردشده در اين متاآناليز مربوط به درمان حاد و با طول مدت 4 تا 8 هفته بودند (اغلب به مدت 6 هفته). توجه به اين موضوع اهميت دارد كه اغلب اين مطالعات در بيماران سرپايي انجام شده بود. در اين مقاله گفته شده است كه دو كارآزمايي از اين كارآزمايي ها در بيماران بستري و سه كارآزمايي در بيماران سرپايي و بستري بوده است، در حالي كه 39 كارآزمايي در بيماران سرپايي انجام شده بود.و روشن نيست كه اين اعداد را چه طور مي توان با 35 مطالعه اي كه در متاآناليز نهايي وارد شده اند ربط داد.
درك اين كه پي آمدهاي اوليه در اين متاآناليز چه بوده و چه طور انتخاب شده است اهميت دارد. اين امر با ادعاي قبلي اين نويسندگان در اين زمينه و درباره ي كاربرد پي آمدهاي طبقه اي (مثل پاسخ به درمان در مقابل عدم پاسخ) ارتباط دارد [2]. گفته شده است كه اگر توزيع درجات شدت بيماري تنها به ميزان كمي تغيير كند (مثلاً كاهش يك نمره در مقياس درجه بندي افسردگي هميلتون )، اما نقطه ي قطع براي آن پي آمد طبقه اي به دقت انتاب شود، مي تواند چنين به نظر برسد كه درمان باعث افزايش زيادي در درصد پاسخ دهندگان شده است. اين مقاله ي مونكريف و كرش با سيلي از چالشها مواجه شده بود (..... را ببينيد). به هر حال اين ادعا از نظر آماري صحيح است و همين موضوع منطق مؤسسه ي ملي براي سلامت و تعالي باليني (NICE) را در راهنماي باليني افسردگي [3] تشكيل مي دهد كه در آن از قبل تصميم گرفته شده كه به جاي استفاده از پي آمدهاي طبقه اي، اثربخشي باليني ضدافسردگي ها را با مقايسه ي نمرات پاياني مقياس هاي درجه بندي مقايسه كنند. براي آن كه از نظر NICE تفاوت دارو با دارونما از نظر باليني قابل توجه شمرده شود، بايد اين تفاوت حداقل معادل 3 نمره در HDRS باشد. به طور مشابه، NICE مي گويد كه تفاوت استانداردشده ي ميانگين ، d (تفاوت دو ميانگين تقسيم بر انحراف معيار تجمعي آنها) بايد معادل 5/0 يا بزرگتر از آن باشد (تعريف استاندارد براي اندازه ي تأثير "متوسط").در اين مقاله ي مروري همين معيارها به عنوان نقاط قطع مورد استفاده قرار گرفته اند، گرچه بايد توجه داشت كه اين معيارهاي NICE كاملاً قراردادي هستند.

نتايج متاآناليز
در 35 كارآزمايي تحليل شده در اين مطالعه 3292 بيمار به درمان فعال و 1841 بيمار به درمان با دارونما به طور تصادفي وارد شده اند. اين تحليل نشان مي دهد كه افراد درمان شده با داروهاي ضدافسردگي به طور ميانگين 60/9 نمره بر اساس HDRS كاهش داشته اند، در حالي كه افرادي كه با دارونما درمان شده بودند 80/7 نمره كاهش داشتند و تفاوت آن ها 80/1 بوده است. اين تفاوت از نظر آماري معنادار بوده است، اما سه نمره ي منظورشده در معيار NICE براي اثربخشي معنادار باليني را براورده نمي كند. به طور مشابه تفاوت استانداردشده (d) براي ضدافسردگي ها برابر 24/1 و براي دارونما برابر 92/0 بوده است كه اندازه ي تأثير آن معادل 32/0 مي شود كه پايين تر از نقطه ي قطع 5/0 است كه NICE براي اين منظور در نظر گرفته است.
تحليل ثانوي نتايج نشان داد كه طول مدت درمان در مطالعه و داروهاي مختلف ضدافسردگي در اين نتايج تأثيري نداشته است، گرچه تفاوت ميانگين براي اين چهار ضدافسردگي تا حدودي با هم اختلاف دارد (d براي ونلافاكسين = 42/0، براي پاروكستين = 47/0، براي فلوكستين = 22/0 و براي نفازودون = 21/0) اما اثر شدت پايه¬ي افسردگي بر پاسخ دهي به ضدافسردگي در مقايسه با دارونما معنادار بود. داده هاي اين مقوله تنها در ارتباط با نمرات تفاوت استانداردشده ي ميانگين ارايه شده اند. نمرات تقريبي پايه ي هميلتون در تمام اين مطالعات (به جز يكي) بين 23 تا 30 بوده است و سطوح مشابهي از بهبود (d در حدود 24/1) را فارغ از شدت اوليه نشان داده اند. در يك مطالعه ي متفاوت از نظر پايين بودن شدت پايه ي افسردگي (HDRS تقريباً برابر 17)، d براي داروي فعال كوچك تر بوده است. در تمام مطالعات بهبود در نتيجه ي دارونما با افزايش شدت پايه ي افسردگي كاهش مي يافت. وقتي شدت پايه ي افسردگي بيش از نمره ي 28 در مقياس HDRS باشد، تفاوت بين ضدافسردگي و دارونما بالاتر از معيار NICE يعني d ? 0.5 براورد مي شود.
كرش و همكارانش انتشار يافتنِ داده هايي كه از FDA به دست آورده بودند را نيز مورد بررسي قرار دادند. حداقل در يك مطالعه از مطالعاتي كه منتشر شده بودند، داده هاي گزارش شده ناهمساني هاي متعددي يا آن چه به FDA تحويل داده شده بود داشتند، كه اغلب شامل تفاوت هايي جزيي در تعداد بيماران گزارش شده در مطالعه ها بود.

نتيجه گيري نويسندگان
نويسندگان اظهار مي كنند كه آنان چنين يافته اند كه "اثربخشي داروهاي ضدافسردگي تنها در كارآزمايي هايي از نظر باليني معنادار بوده اند كه شامل بيماران دچار افسردگي بسيار شديد باشند، و اين الگو ناشي از كاهش پاسخ به دارونما است و نه افزايش پاسخ به دارو". توصيف آنان از طبيعت بسيار شديد افسردگي بيماران اين متاآناليز بر مبناي توصيف انجمن روان پزشكي امريكا است كه نقطه ي قطع HDRS برابر يا بيش از 23 را افسردگي "بسيار شديد" تلقي مي كند.

تقريظهايي بر نتيجه گيري نويسندگان
بي شك يافته هاي اين تحليل، تا جايي كه به مطالعات واردشده در آن مربوط است، دقيق هستند. گزينش مجموعه ي داده ها بر اساس استدلال منطقي براي اجتناب از سويمندي انتشار بوده است. اما اين تحليل تمام داده هاي محتمل از مطالعاتي كه بعد از ارايه به FDA تكميل شده اند را در بر نمي گيرد. به هر حال، اين متاآناليز به طور مشابه با بسياري از تحليل هاي قبلي (ازجمله مطالعه ي انجام شده توسط خود NICE) نشان مي دهد كه ضدافسردگي ها به طور معناداري بهتر از دارونما عمل مي كنند. به علاوه، همچون شواهد قبلي، تفاوت دارو دارونما با افزايش شدت پايه ي بيماري افزايش يافته است [5]. نتيجه گيري نويسندگان اين مقاله كه اين امر ناشي از كاهش پاسخ دهي به دارونما است و نه افزايش تأثير دارو كاملاً سفسطه آميز است، چرا كه ميزان تأثير درماني در واقع تفاوت بين داروي فعال و دارونما است، و نه پاسخ مطلق به داروي فعال.
ادعاهاي متعاقب آن كه درباره ي نتايج مطالعه انجام شده است در مقوله ي مسايل معناشناختي هستند: شدت افسردگي و معناداري باليني چگونه تعريف مي شود. گرچه كرش و همكارانش تعريف APA را براي افسردگي "بسيار شديد" (HDRS>23) به كار برده اند، اين نقطه ي قطع يك عدد پذيرفته شده ي همگاني نيست. ديگران HDRS حداقل 30 را نشان دهنده ي افسردگي شديد دانسته اند [6]. فارغ از درستي يا نادرستي اين مجادله، نمي توان زبان به كاررفته در نتيجه گيري اين مقاله را پذيرفت كه تنها "شديدترين بيماران افسرده" هستند كه پاسخِ معنادار باليني به ضدافسردگي ها نشان مي دهند. حداكثر 2 مطالعه از 35 كارآزمايي بررسي شده در اين متاآناليز در بيماران بستري انجام شده اند و تقريباً در همه ي كارآزمايي هاي باليني انجام شده در ضدافسردگي ها گرايش به خودكشي جزو معيارهاي خروج از مطالعه محسوب مي شود. بسياري از مطالعات اين متاآناليز در امريكا انجام شده اند. اين مطالعات غالباً متكي بر جذب بيماران از طريق آگهي هستند و ممكن است به اين دليل به مطالعه پيوسته باشند كه دارو يا خدمات رايگان دريافت كنند. ادعا شده كه در اين گونه كارآزمايي ها گرايشي براي بالاتر گزارش كردنِ نمرات پايه ي HDRS توسط بيماران وجود دارد تا از اين طريق بتوانند وارد مطالعه شوند.
از نظر معناداري باليني، NICE از قبل حداقل تفاوت پاياني ميانگين ضدافسردگي ـ دارونما را برابر سه نمره ي HDRS تعيين كرده است. چنان كه قبلاً اشاره شد، اين عدد كاملاً قراردادي و اختياري است و بر مبناي شواهدي غير از ديدگاه گروه تدوين كننده ي راهنماهاي باليني نبوده است كه معتقد بودند در شرايط باليني هر تغييري كمتر از اين ميزان به سختي در يك بيمار منفرد قابل مشاهده است. به هر حال، مسايل زيادي در ارتباط با كاربرد اين معيار براي داده هاي به دست آمده از كارآزمايي هاي كنترل شده ي تصادفي (RCTs) وجود دارد. RCTها تنها ابزارهايي تجربي براي آزمودن فرضيه هستند و طراحي مناسبي براي ارزيابي اثربخشي باليني ندارند. علت اين امر آن است كه پاسخ به يك دارو (يعني تغيير در نمره ي مقياس درجه بندي در پايان كارآزمايي در مقايسه با نمره ي پايه) در يك RCT در نتيجه ي فرايندهاي متعددي حاصل مي شود. نمرات افراطي در آغاز كارآزمايي مي تواند در ميانگين تأثير بگذارد، ممكن است سويمندي اندازه گيري وجود داشته باشد و ممكن است بيماري خودبه خود بهبود يابد. در RCT سعي مي شود اين مشكلات از طريق تصادفي سازي كنترل شود. همچنين ممكن است بهبود مشاهده شده ناشي از شرطي شدنِ بيماران (و پزشكان) براي مشاهده ي پاسخي خاص باشد و نيز اين كه بروز هر "عارضه ي جانبي" نشان دهنده ي مصرف داروي فعال توسط بيمار تلقي شود اين فرايندها در اساس "اثر دارونما" هستند و در RCTها از طريق ناآگاه سازي بيماران و سنجش گران كنترل مي شود. در پايان، داروي فعال به تنهايي، داراي اثر درمان بخش اختصاصي است. اثر درماني اختصاصي از طريق كم كردنِ پاسخ به دارونما از پاسخ به دارو محاسبه مي شود. فرضيه ي صفر آن است كه اين تفاوت برابر صفر است. براي آن كه داده هاي RCT از نظر آماري به طور دقيق بررسي شود، تحليل اين داده ها بر مبناي "قصد درمان" انجام مي شود و تمام بيماراني كه به طور تصادفي وارد مطالعه شده اند را در بر مي گيرد. اين امر باعث مي شود كه در مقايسه با تحليل "پيش پروتكل" (كه پي آمد درمان را در بيماراني بررسي مي كند كه مطالعه را كامل كرده اند) اندازه ي تأثير كوچكتري به دست آيد. حداقل دو دليل خاص براي ميزان بالاي پاسخ به دارونما در اين متاآناليز وجود دارد كه ممكن است نشان دادن اثر درماني ضدافسردگي ها را دشوار كرده باشد. نخست، چنان كه قبلاً شرح داده شد، بيماراني كه در امريكا جذب RCTها مي شوند ممكن است اختصاصاً بعد از نمرات پايه ي احتمالاً اغراق شده اي كه براي ورودشان گزارش مي كنند، در آغاز مطالعه كاهشي در نشانه ها را نشان دهند. دوم، به طور كلي در اين متاآناليز در ازاي هر بيمار درمان شده با دارونما، دو بيمار درمان شده با ضدافسردگي وجود داشته است. اگر بيماران در دوسوم موارد شانسِ گرفتنِ داروي فعال را داشته باشند، در مقايسه با اين كه فقط 50 درصد اين شانس را داشته باشند، ميزان پاسخ به دارونمايشان بيش تر خواهد بود.
در كار باليني ما به دنبال آن هستيم كه در مصرف درازمدت دارو، چه عايد بيمار خواهد شد (مسأله ي ايمني دارو امري جدا است). به علاوه، اگر بيمار بهبود يابد، اين موضوع كه پاسخ درماني بيمار به خاطر اثر دارونما يا اثرات داروشناختي اختصاصي بوده است يا نه اهميت چنداني ندارد. اين بدان سبب است كه تجويز دارونما از نظر اخلاقي امكان پذير نيست، و در صورتي كه پزشك باور نداشته باشد كه دارويي فعال تجويز مي كند، اگر هم تجويز شود كارآيي كمتري خواهد داشت. هم چنين بايد به اين نكته هم توجه داشت كه اغلب درمان هاي روان شناختي از طريق مقايسه ي نتايج با گروه شاهد "فهرست انتظار" يا "درمان معمول" ارزيابي شده اند. با اين كار اثر درماني هر مداخله با هر گونه پاسخ دارونما تركيب مي شود. اگر داروهاي ضدافسردگي هم به طرز مشابهي ارزيابي مي شدند، تفاوت بين نمرات پاياني HDRS احتمالاً در اغلب RCTها بيش از سه نمره مي شد. در داده هاي تحليل شده در اينجا، كم-ترين ميزان بهبود با ضدافسردگي ها 6 نمره¬ي HDRS بوده است.
نكته ي قابل توجه در اين متاآناليز تفاوت مختصر بين داده هاي منتشرشده و داده هاي ارايه شده به FDA است. رسانه ها در زمان گزارش اين مطالعه، توجه خاصي بر مسأله ي داده هاي پنهان كرده بودند ـ يعني بر اين مسأله كه شركت هاي داروسازي مطالعات منفي را متتشر نمي كنند. اين مسأله بسيار مهم است، گرچه بايد توجه داشت كه هيچ يك از داده هاي اين مطالعه "پنهان" نشده بودند و تمام آن ها به مراجع نظارتي امريكا ارايه شده بودند. به هر حال، به اين موضوع بايد توجه شود كه داده هاي ارايه شده دقيقاً همان¬ها نبوده اند كه منتشر شده بودند.

نتيجه گيري
بايد توجه داشت كه افراد مختلف از داده هاي يكسان نتيجه گيري هاي كاملاً متفاوتي مي كنند. من، به عنوان يك روانپزشك متخصص در زمينه ي تدبير اختلالات خلقي، تاكنون براي بيماران ام ضدافسردگي تجويز كرده ام و از اين به بعد هم خواهم كرد. من معتقدم كه اين داروها مؤثرند و در بسياري از بيماران نسبت خطر به منفعت قابل قبولي دارند. پروفسور كرش مدت ها است كه ادعا كرده است داروهاي ضدافسردگي مؤثر نيستند يا ارزش محدودي دارند. داده هاي اين متاآناليز به FDA ارايه شده اند. آنان بر اساس مطالعه ي خودشان نتيجه گرفته اند كه اين داروها مؤثرند و بايد اجازه ي فروش براي استفاده از آن ها در بيماران افسرده داده مي شد، و اين نتيجه اي است كه مراجع نظارتي اروپا خود به طور جداگانه به آن رسيده اند.

تعارض منافع:
نويسنده ي اين مقاله به اخذ حمايت براي شركت در نشست هاي آكادميك و نيز پرداخت هايي براي سخنراني و شركت در هيأتهاي مشورتي از سوي تعدادي از شركت هاي داروسازي توليدكننده ي داروهاي ضدافسردگي، از جمله شركت هاي زير اشاره كرده است:
Eli Lilli
GlaxoSmithKline
Lundbeck
Organon
Pfizer
Servier
Wyeth
وي در هيچ شركت دارويي سهام ندارد.